Метод оценки Родства, основанный на расчете вероятности случайного совпадения генетических признаковМетод оценки Родства, основанный на расчете условных вероятностей генотипов«Комбинированный» метод оценки Родства
Прежде чем перейти непосредственно к рассмотрению различных подходов к оценке достоверности результатов генетического анализа родства, хотелось бы сделать несколько замечаний. Довольно часто приходится слышать следующее суждение: «Положительные выводы различных идентификационных исследований, таких как дактилоскопическая экспертиза, почерковедческой экспертиза, трасологические экспертизы (например, экспертиза следов орудий взлома) и т.д., формулируются в утвердительной форме. В случае дактилоскопической экспертизы, положительный вывод может звучать так: след, обнаруженный там-то оставлен указательным пальцем правой руки гражданина такого-то. Положительные выводы молекулярно-генетических исследований всегда формулируются в вероятностном виде, поэтому результаты таких исследований имеют меньшее доказательственное значение, чем результаты других, традиционных, идентификационных экспертиз». Приведенное суждение является глубоко ошибочным. Дело в том, что утвердительные заключения перечисленных выше экспертиз основываются на «внутреннем убеждении эксперта» в том, что выявленные в процессе исследования признаки являются, в своей совокупности, не групповыми (характерными для определенной группы объектов), а индивидуализирующими, то есть присутствующими у одного и только одного физического объекта и однозначно выделяющими его из ряда схожих объектов. Ни для одного из существующих в настоящее время видов идентификационных исследований не разработано научно-обоснованных критериев для отнесения выявленной совокупности признаков к разряду индивидуализирующих, а не групповых. В отсутствие таких критериев, любая совокупность признаков является групповой, а соответствующий положительный вывод – вероятностным. На сегодняшний день, формализованные подходы к выражению вероятностных выводов для таких экспертиз в числовом виде также не разработаны. Категоричные положительные выводы современных идентификационных криминалистических экспертиз по свой сути субъективны, а их использование является результатом общественного компромисса. Как уже говорилось, суть установления родства молекулярно-генетическими методами состоит в поиске совпадающих аллелей в генотипах исследуемых лиц. Это обусловлено тем, что при различных степенях родства генотипы родственных лиц обладают одним из следующих свойств:
В случаях, когда устанавливается степень родства, для которой генотипы родственных лиц обладают вторым из указанных выше свойств, вероятностный характер получаемого вывода очевиден. Однако, и в первом случае наличие требуемых совпадений аллелей в генотипах по всем исследуемым локусам может быть обусловлено как истинным родством, так и случайным совпадением генетических признаков не родственных лиц и не является 100% доказательством родства. Поэтому, перед тем как сделать положительный вывод о родстве, всегда проводится вероятностная оценка его достоверности. Существуют различные подходы к расчету уровня достоверности. Все они основываются на законах популяционной генетики и данных о частоте встречаемости различных генетических признаков.
Допущения 1 и 2 оказываются применимыми в большинстве случаев, так как справедливы для больших однородных популяций, в которых в течение большого количества поколений осуществляется свободное скрещивание. В случаях проведения анализа в небольших или имеющих явно выраженное подразделение популяциях применяются специальные методы оценки достоверности, рассмотрение которых не входит в нашу задачу. Метод оценки результатов, основанный на расчете вероятности случайного совпадения генетических признаков Данный метод применим для анализа полученных результатов установления только таких степеней родства, для которых наличие общих аллелей в генотипах родственных лиц является обязательным. 1. На основе популяционных данных для каждого локуса проводится расчет вероятности (Pслуч i) того, что наблюдаемое совпадение аллелей в генотипах исследуемых лиц, характерное для тестируемой степени родства, обусловлено случайностью. Другими словами, это вероятность того, что случайно выбранный человек обладает таким генотипом по данному локусу, который, будучи проанализирован на соответствие исследуемой степени родства, также свидетельствовал бы в пользу истинности родства. Эта вероятность равна (для больших популяций) суммарной частоте встречаемости таких генотипов. Например, если при проведении анализа на отцовство у ребенка в генотипе по определенному локусу выявлен аллель отцовского происхождения q, то вероятностью случайного совпадения аллелей для данного локуса будет являться суммарная частота встречаемости всех генотипов по данному локусу, содержащих хотя бы один этот аллель q. Где pa и pb – популяционные частоты аллелей a и b соответственно. Заметим, что значение Pслуч равно доле лиц в рассматриваемой популяции, для которых, при проведении анализа на соответствующую степень родства, было бы показано неисключение родства. Значение вероятности исключения и является искомой оценкой достоверности положительного заключения о родстве. Величина PE показывает долю лиц в популяции, в отношении которых анализ, проведенный на основе данной системы локусов, показал бы исключение родства как минимум по одному локусу. Пример 1. Рассчитаем вероятность случайного совпадения для одного локуса в случае установления отцовства, когда анализируются генотипы ребенка, матери, предполагаемого отца и генотипы матери и ребенка однозначно определяют аллель отцовского происхождения в генотипе ребенка. Рассмотрим Рис. 32.
Генотип дочери – ab, матери – bd. Так как мать считается априори родной и только аллель b присутствует как в генотипе матери, так и в генотипе дочери, то именно аллель b является аллелем материнского происхождения в генотипе дочери. Аллель a в генотипе дочери является аллелем отцовского происхождения. Так как в генотипе предполагаемого отца ca содержится аллель a, совпадающий с аллелем отцовского происхождения в генотипе дочери, то рассматриваемые генотипы свидетельствуют в пользу истинности отцовства. Для любого другого мужчины, у которого генотип по данному локусу содержит хотя бы один аллель a, также было бы получено свидетельство в пользу истинности отцовства. Таким образом, вероятность случайного совпадения генетических признаков, в данном случае это суммарная частота всех генотипов по данному локусу, в которых присутствует хотя бы один аллель a. Пусть pa – популяционная частота аллеля a. Суммарная частота генотипов складывается из частоты гомозигот по аллелю a и суммы частот всех возможных гетерозигот, содержащих один аллель a. Используя то обстоятельство, что сумма частот всех аллелей данного локуса равна единице, получаем следующее выражение для Pслуч i:
Пример 2. Расcчитаем вероятность случайного совпадения для одного локуса в случае установления отцовства, когда анализируются генотипы ребенка, матери и предполагаемого отца и невозможно определить аллель отцовского происхождения в генотипе ребенка, используя только генотипы матери и ребенка (см. Рис. 33). Мать и дочь являются одинаковыми гетерозиготами ab по данному локусу, что не позволяет однозначно определить аллель отцовского происхождения в генотипе ребенка на основании анализа только генотипов матери и дочери. При этом совокупность трех генотипов свидетельствует в пользу истинного отцовства, так как в генотипе предполагаемого отца bd содержится аллель b и выполняется правило, согласно которому в генотипе ребенка один из аллелей совпадает с одним из аллелей в генотипе матери (в данном случае аллель a), а другой аллель совпадает с одним из аллелей в генотипе отца (в данном случае аллель b). Для любого другого мужчины, у которого генотип по данному локусу содержит хотя бы один из аллелей генотипа ребенка a или b, также было бы получено свидетельство в пользу истинности отцовства. Таким образом, вероятность случайного совпадения генетических признаков, в данном случае, это суммарная частота всех генотипов по данному локусу, в которых присутствует хотя бы один из аллелей a и b. Пусть pa и pb – популяционные частоты аллелей a и b соответственно. Суммарная частота генотипов складывается из частоты гомозигот по аллелю a, частоты гомозигот по аллелю b, суммы частот всех возможных гетерозигот, содержащих только аллель a и не содержащих аллель b, суммы частот всех возможных гетерозигот, содержащих только аллель b и не содержащих аллель a, и частоты гетерозигот ab. Используя то обстоятельство, что сумма частот всех аллелей одного локуса равна единице, получаем следующее выражение для Pслуч i: В таблице 3 приведены значения Pслуч i для всех возможных сочетаний генотипов ребенка, матери и предполагаемого отца, свидетельствующих в пользу истинности отцовства. Таблица 3. Значения вероятности случайного совпадения Pслуч i генетических признаков, когда генотипы по данному локусу ребенка, матери и предполагаемого отца свидетельствуют в пользу истинного отцовства
Приведены все возможные сочетания таких генотипов. pa и pb - популяционные частоты аллелей a и b соответственно. Пример 3. Рассчитаем вероятность случайного совпадения для данного локуса в случае установления отцовства, когда анализируются генотипы ребенка и предполагаемого отца. Генотип дочери – ab, генотип отца - ca . В данном случае генотип матери по анализируемому локусу недоступен и мы не можем установить, какой аллель получен от матери, и соответственно не можем определить аллель отцовского происхождения в генотипе ребенка. Тем не менее, наличие в генотипе предполагаемого отца аллеля a, совпадающего с одним из аллелей в генотипе дочери, свидетельствует в пользу истинного отцовства. Для любого другого мужчины, у которого генотип по данному локусу содержит хотя бы один из аллелей генотипа ребенка a или b, также было бы получено свидетельство в пользу истинности отцовства. Таким образом, вероятность случайного совпадения генетических признаков, в данном случае, это суммарная частота всех генотипов по данному локусу, в которых присутствует хотя бы один из аллелей a и b. В таблице 4 приведены значения Pслуч i для всех возможных сочетаний генотипов ребенка и предполагаемого отца, свидетельствующих в пользу истинности отцовства. Таблица 4. Значения вероятности случайного совпадения Pслуч i генетических признаков, когда генотипы по данному локусу ребенка и предполагаемого отца свидетельствуют в пользу истинного отцовства
Приведены все возможные сочетания таких генотипов. pa и pb - популяционные частоты аллелей a и b соответственно.
Метод оценки результатов, основанный на расчете условных вероятностей генотипов Данный метод применим для анализа полученных результатов как степеней родства, для которых наличие общих аллелей в генотипах родственных лиц является обязательным, так и степеней родства, для которых вероятность наличия в генотипах совпадающих аллелей для родственников выше, чем для неродственных лиц. Этот подход основан на применении теоремы Байеса из теории вероятностей. Теорема Байеса: Пусть H1, H2, … - полная группа событий (т.е. ), и E – некоторое событие, наблюдаемое в результате эксперимента, проведенного после того, как произошло одно из событий Нj, тогда для любых двух событий Нi и Нk справедливо следующее соотношение: (1) где P(Hi) – априорная (то есть существовавшая до проведения эксперимента) вероятность того, что из всех возможных событий, составляющих полную группу, произошло именно событие Hi; Таким образом, выражение (1) можно записать в следующем виде: Перейдем к тому, как приведенные выше соотношения применяются для оценки достоверности полученных результатов при установлении родства.
Полученное значение отношения правдоподобий LR показывает, во сколько раз вероятность наблюдать выявленные генотипы исследуемых лиц в случае истинности устанавливаемой степени родства больше вероятности наблюдать эти генотипы в случае, когда родство отсутствует. Если известно априорное отношение вероятностей родства и неродства, то возможно вычислить апостериорную вероятность родства. Действительно, учитывая, что P(Hнерод|E)=1-P(Hрод|E), получаем: В настоящее время при расчете апостериорной вероятности родства принято постулировать значение априорного отношения вероятностей как 1 (единица). (Правомерность такого постулирования выходит за рамки нашего рассмотрения). При значении априорного отношения вероятностей, равному единице, выражение для апостериорной вероятности родства принимает вид: Заметим, что при таком подходе значение апостериорной вероятности родства однозначно определяется значением отношения правдоподобий LR. При формировании положительного заключения о родстве в качестве уровня достоверности результата указывается либо только значение отношения правдоподобий LR, либо значение апостериорной вероятности родства, с обязательным указанием использованного значения априорного отношения вероятностей родства и неродства. Далее приведен пример расчета индекса отцовства для отдельного локуса при проведении анализа на отцовство. Пример 4. Рассчитаем индекс отцовства для данного локуса в случае установления отцовства, когда анализируются генотипы ребенка, матери, предполагаемого отца и генотипы матери и ребенка однозначно определяют аллель отцовского происхождения в генотипе ребенка. Генотип дочери – ab, матери – bd. Так как мать считается априори родной и только аллель b присутствует как в генотипе матери, так и в генотипе дочери, то именно аллель b является аллелем материнского происхождения в генотипе дочери. Аллель a в генотипе дочери является аллелем отцовского происхождения. Так как в генотипе предполагаемого отца ca содержится аллель a, совпадающий с аллелем отцовского происхождения в генотипе дочери, то рассматриваемые генотипы свидетельствуют в пользу истинности отцовства. Сначала определим значение для P(E|Hрод). Так как предполагается, что в рассматриваемой популяции скрещивание происходит неассортативно, то есть вероятность встречи партнеров не зависит от их генотипов, то генотипы родителей не зависят друг от друга. Вероятность генотипа ребенка полностью определяется генотипами его биологических родителей. Следовательно, значение P(E|Hрод) равно произведению частот генотипов матери P(bd), предполагаемого отца P(ca) и вероятности генотипа ребенка при условии, что предполагаемый отец приходится ему биологическим отцом. В данном примере мать и предполагаемый отец являются гетерозиготами по рассматриваемому локусу, причем в их генотипах отсутствуют совпадающие аллели. В таком случае ребенок данной пары с равной вероятностью будет иметь один из четырех генотипов ab, ad, cb и cd. Таким образом, вероятность данного генотипа ребенка ab при условии, что предполагаемый отец приходится ему биологическим отцом, равна ¼. В итоге получаем: Теперь определим значение P(E|Hнерод). Как и в случае расчета P(E|Hрод), значение P(E|Hнерод) равно произведению частот генотипов матери P(bd), предполагаемого отца P(ca) и вероятности генотипа ребенка при условии, что предполагаемый отец не приходится ему биологическим отцом. Генотип ребенка – ab. Как уже говорилось выше, аллелем материнского происхождения в генотипе ребенка является аллель b. Генотип матери – bd. Своим детям она с равной вероятностью передаст как аллель b, так и аллель d, следовательно, вероятность того, что при данном генотипе матери bd аллелем материнского происхождения у ребенка окажется аллель b, равна ½. Алллелем отцовского происхождения в генотипе ребенка является аллель a. При условии, что биологическим отцом ребенку приходится неизвестный мужчина, вероятность того, что аллелем отцовского происхождения в генотипе ребенка будет аллель a, равна популяционной частоте pa аллеля a. Так как вероятность определенного генотипа равна произведению вероятностей аллелей отцовского и материнского происхождения, вероятность данного генотипа ребенка ab при условии, что биологическим отцом ему приходится неизвестный мужчина, равна (1/2)× pa. В итоге получаем: Теперь можно рассчитать искомое значение индекса отцовства PI: В Таблице 5 приведены значения PI для всех возможных сочетаний генотипов ребенка, матери и предполагаемого отца, свидетельствующих в пользу истинности отцовства.
Таблица 5. Значения индекса отцовства PI , когда генотипы по данному локусу ребенка, матери и предполагаемого отца свидетельствуют в пользу истинного отцовства
Приведены все возможные сочетания таких генотипов. pa и pb - популяционные частоты аллелей a и b соответственно. В Таблице 6 приведены значения PI для всех возможных сочетаний генотипов ребенка и предполагаемого отца, свидетельствующих в пользу истинности отцовства.
Таблица 6. Значения индекса отцовства PI , когда генотипы по данному локусу ребенка и предполагаемого отца свидетельствуют в пользу истинного отцовства
Приведены все возможные сочетания таких генотипов. pa и pb - популяционные частоты аллелей a и b соответственно.
«Комбинированный» метод оценки результатов В ряде лабораторий используется подход к оценке достоверности положительного вывода о родстве, который формально основан на использовании теоремы Байеса и вычислении отношений правдоподобий, однако, фактически является модификацией метода, основанного на расчете вероятности случайного совпадения.
При «комбинированном» подходе в качестве полного события E принимается не совокупность событий 1, 2 и 3, а совокупность событий 1, 2 и 4. При такой интерпретации события E условные вероятности, рассчитываемые для вычисления индекса отцовства, принимают следующие значения. Вероятность наблюдать событие E при условии, что отцом ребенка является неизвестный мужчина: где Pслуч i - вероятность случайного совпадения генетических признаков для данного локуса. Вероятность отцовства PP (Probability of Paternity) при принятии априорного отношения вероятностей родства и неродства равным единице в данном случае будет равна: Хотя данный подход, наверное, имеет право на существование, он обладает следующим недостатком: |